Klinik Değerlendirme, PMCF ve Konsültasyon Prosedürü: Klinik Kanıt Nasıl Kurulur? ÜTS Kayıt Danışmanlığı

Bir tıbbi cihazın güvenli ve performanslı olduğunu göstermenin yolu, Tıbbi Cihaz Yönetmeliğinde tek bir kavramla tanımlanmıştır: klinik kanıt. 61 inci madde bu kanıtın nasıl toplanacağını, hangi hâllerde klinik araştırma yapılmasının zorunlu olduğunu, eşdeğerlik iddiasının şartlarını ve klinik değerlendirmenin ürün ömrü boyunca nasıl güncelleneceğini düzenler.

Bu rehberde klinik kanıt seviyesinin belirlenmesi, klinik değerlendirmenin üç ayaklı metodolojisi, Sınıf III ve implante edilebilir cihazlarda klinik araştırma zorunluluğu ile istisnaları, başkasının cihazına eşdeğerlik iddiasının iki şartı, klinik olmayan yöntemlerle uygunluk gösterme hâli, PMCF ile güncelleme yükümlülüğü ve 54 üncü maddedeki konsültasyon prosedürü birebir mevzuat metinleriyle anlatılıyor.

Klinik kanıt: seviyeyi imalatçı belirler ve gerekçelendirir

Birinci fıkra maddenin çekirdeğidir:

"Cihazın normal kullanım koşulları altında, Ek I'de belirtilen ilgili genel güvenlilik ve performans gerekliliklerine uygunluğunun doğrulanması ile Ek I'in 1 ve 8 numaralı maddelerinde atıfta bulunulan istenmeyen yan etkilerin ve fayda/risk oranının kabul edilebilirliğinin değerlendirilmesi, gerektiği hallerde Ek III'te atıfta bulunulan ilgili veriler de dâhil olmak üzere yeterli klinik kanıt sağlayan klinik verilere dayanır."

Devamında sorumluluk imalatçıya bırakılır:

"İmalatçı, genel güvenlilik ve performans gerekliliklerine uygunluğu göstermek için gerekli klinik kanıt seviyesini belirler ve gerekçelendirir. Bu klinik kanıt seviyesi, cihazın karakteristikleri ve kullanım amacı bakımından uygun olur. Bu amaçla imalatçılar, bu madde ve Ek XIV Kısım A uyarınca bir klinik değerlendirme planlar, yürütür ve dokümante eder."

Burada üç fiil birlikte aranır: planlar, yürütür, dokümante eder. Klinik değerlendirme, literatür taramasından ibaret bir ek değil, planı olan bir süreçtir.

Metodoloji: üç ayak

Üçüncü fıkra izlenecek prosedürü tanımlar:

"Klinik değerlendirme; aşağıdakileri esas alacak şekilde tanımlanmış ve metodolojik açıdan geçerli bir prosedürü izler:"

"a) Ek XIV'ün 3 numaralı maddesi uyarınca, kullanım amacı açısından klinik değerlendirmeye konu olan cihazın, verilerin ait olduğu cihaza eşdeğer olduğunun gösterilmesini ve verilerin ilgili genel güvenlilik ve performans gerekliliklerine uygunluğu göstermesi kaydıyla cihazın güvenliliği, performansı, tasarım karakteristikleri ve kullanım amacıyla ilgili hâlihazırda mevcut ilgili bilimsel literatürün kritik değerlendirmesini."

"b) Araştırmaların, 62 ila 79 uncu maddeler, Komisyonca kabul edilen tasarruflar ve Ek XV kapsamında gerçekleştirilip gerçekleştirilmediğini gereken ölçüde dikkate alarak mevcut tüm klinik araştırmaların sonuçlarının kritik bir değerlendirmesini."

"c) Varsa hâlihazırda mevcut olan alternatif tedavi seçeneklerinin göz önünde bulundurulmasını."

İki bentte de "kritik değerlendirme" ifadesi geçer: literatürün ya da araştırma sonuçlarının derlenmesi yetmez, eleştirel olarak değerlendirilmesi gerekir. (c) bendi ise alternatif tedavi seçeneklerini de zorunlu bir başlık yapar.

Sınıf III ve implantlarda klinik araştırma: kural ve üç istisna

Dördüncü fıkranın (a) bendi kuralı koyar ve istisnayı üç koşula bağlar:

"İmplante edilebilir cihazlar ve sınıf III cihazlar için aşağıdaki tüm koşullar sağlanmadıkça klinik araştırma yapılması gereklidir:"

"1) Cihaz, aynı imalatçı tarafından hâlihazırda piyasaya arz edilmiş bir cihazın modifikasyonları yoluyla tasarlanmışsa."

"2) Modifiye edilmiş cihazın piyasaya arz edilmiş cihaza eşdeğer olduğu Ek XIV'ün 3 numaralı maddesi uyarınca imalatçı tarafından gösterilmiş ve bu gösterim onaylanmış kuruluş tarafından uygun bulunmuşsa."

"3) Piyasaya arz edilmiş cihazın klinik değerlendirmesi, modifiye edilmiş cihazın ilgili güvenlilik ve performans gerekliliklerine uygunluğunu göstermek için yeterliyse."

Üç koşul birlikte aranır ve hepsi aynı imalatçının kendi ürününe dayanır. Klinik araştırma yapılmadığı hâlde ise onaylanmış kuruluşa ek bir görev doğar:

"b) Bu fıkra uyarınca klinik araştırma yapılmasının gerekmediği durumda onaylanmış kuruluş; piyasaya arz sonrası klinik takip planının uygun olduğunu ve cihazın güvenliliğini ve performansını göstermeye yönelik piyasaya arz sonrası çalışmaları içerdiğini teyit eder."

Yani klinik araştırmadan kaçınmanın bedeli, güçlü bir PMCF planıdır.

Başkasının cihazına eşdeğerlik: iki ek şart

Beşinci fıkra, kendi ürünü olmayan bir cihaza eşdeğerlik iddiasını sıkı şartlara bağlar. İmalatçı, dördüncü fıkrada gerekenlere ilave olarak;

"a) İki imalatçı arasında, ikinci cihazın imalatçısının devamlılık arz eden bir biçimde teknik dokümantasyona tam erişimine açıkça imkân tanıyan geçerli bir sözleşmenin olması,"

"b) Orijinal klinik değerlendirmenin, bu Yönetmeliğin gerekliliklerine uygun olarak gerçekleştirilmiş olması,"

şartıyla klinik araştırma yapmamak için dördüncü fıkrayı dayanak olarak kullanabilir. Ve kanıt yükü açıktır:

"Bu durumda imalatçı onaylanmış kuruluşa bunlarla ilgili açık kanıt sunar."

Pratik sonuç: piyasadaki benzer bir ürünün literatürüne dayanarak eşdeğerlik iddia etmek, o ürünün imalatçısıyla teknik dokümantasyona tam erişim sağlayan bir sözleşme olmadan mümkün değildir. Sektörde en sık reddedilen iddialardan biri budur.

Klinik araştırma zorunluluğunun uygulanmadığı hâller

Altıncı fıkra iki grup için istisna getirir:

"a) 110 uncu madde ile yürürlükten kaldırılan Tıbbi Cihaz Yönetmeliği ve Vücuda Yerleştirilebilir Aktif Tıbbi Cihazlar Yönetmeliği uyarınca mevzuata uygun şekilde piyasaya arz edilmiş ya da hizmete sunulmuş olan ve klinik değerlendirmesi;"

"1) Yeterli klinik veriye dayanan,"

"2) Mevcutsa bu tür cihazın klinik değerlendirmesine yönelik ilgili ürüne özgü ortak spesifikasyonlara uygun olan,"

"implante edilebilir cihazlara ve sınıf III cihazlara."

"b) Klinik değerlendirmesi yeterli klinik veriye dayanan ve mevcutsa ilgili ürüne özgü ortak spesifikasyonlara uygun olan süturlara, zımba tellerine, dental dolgulara, dental braketlere, diş kronlarına, vidalara, kamalara, plaklara, tellere, pinlere, klipslere ve konnektörlere."

İstisnadan yararlanmak gerekçesizdir değildir. Yedinci fıkra:

"Altıncı fıkraya istinaden dördüncü fıkranın uygulanmadığı durumlar, imalatçı tarafından klinik değerlendirme raporunda, onaylanmış kuruluş tarafından ise klinik değerlendirmenin değerlendirilmesi raporunda gerekçelendirilir."

Klinik veri olmadan uygunluk gösterilebilir mi?

Dokuzuncu fıkra sınırlı bir kapı açar. Klinik verilere dayanan gösterimin uygun bulunmadığı durumda gerekçe;

"a) İmalatçının risk yönetimi sonuçlarına,"

"b) Cihaz ile insan vücudu arasındaki etkileşimin ayrıntılarının, amaçlanan klinik performansın ve imalatçının iddialarının değerlendirilmesine,"

dayalı olarak verilir. Devamı ise ispat yükünü belirler:

"Bu gibi durumda imalatçı, genel güvenlilik ve performans gerekliliklerine uygunluğun, bench testi, performans değerlendirmeleri ve klinik öncesi değerlendirme dâhil olmak üzere yalnızca klinik olmayan test yöntemlerinin sonuçlarına dayanarak gösterilmesinin yeterli olacağını düşünmesinin nedenini, Ek II'de atıfta bulunulan teknik dokümantasyonda usulüne uygun olarak ispat eder."

Bu, düşük riskli birçok cihaz için pratikte kullanılan yoldur; ancak gerekçe teknik dokümantasyonda yazılı olmak zorundadır.

Ek XVI ürünlerinde klinik fayda yerine performans

Sekizinci fıkra tıbbi amaçlı olmayan ürünler için ayrı bir ölçü koyar:

"Ek XVI'da listelenen ve tıbbi bir kullanım amacı olmayan ürünler söz konusu olduğunda, bu Kısım ile Ek XIV ve Ek XV uyarınca bir klinik fayda gösterme gerekliliği, cihazın performansını göstermek için bir gereklilik olarak kabul edilir."

Ve kanıt kaynağı:

"Bu ürünlerin klinik değerlendirmeleri; piyasaya arz sonrası gözetimden, piyasaya arz sonrası klinik takipten ve gerektiği hallerde spesifik klinik araştırmadan elde edilen veriler dâhil olmak üzere güvenliliğe ilişkin ilgili verilere dayanır. Benzer bir tıbbi cihazdan elde edilen mevcut klinik verilerin esas alındığı durumlar usulünce gerekçelendirilmez ise bu ürünler için klinik araştırma yapılması gerekir."

PMCF: klinik değerlendirme ürün ömrü boyunca güncellenir

Onuncu fıkra klinik değerlendirmeyi sürekli bir yükümlülüğe dönüştürür:

"Klinik değerlendirme ve dokümantasyonu, Ek XIV Kısım B uyarınca imalatçının piyasaya arz sonrası klinik takip planının ve 82 nci maddede atıfta bulunulan piyasaya arz sonrası gözetim planının uygulanmasından elde edilen klinik verilerle, ilgili cihazın yaşam döngüsü boyunca güncellenir. Sınıf III cihazlar ve implante edilebilir cihazlar için piyasaya arz sonrası klinik takip değerlendirme raporu ve uygulanabildiği hallerde 32 nci maddede atıfta bulunulan güvenlilik ve klinik performans özeti, bu verilerle asgari yılda 1 kez güncellenir."

On birinci fıkra ise çıktıyı tanımlar:

"Klinik değerlendirme, değerlendirme sonuçları ve değerlendirmeden elde edilen klinik kanıtlar, Ek XIV'ün 4 numaralı maddesinde atıfta bulunulduğu üzere bir klinik değerlendirme raporunda dokümante edilir. Bu rapor, ısmarlama imal edilen cihazlar hariç olmak üzere, ilgili cihaza ilişkin Ek II'de atıfta bulunulan teknik dokümantasyonun bir bölümünü oluşturur."

Uzman heyetine danışma ve konsültasyon prosedürü

İkinci fıkra imalatçıya isteğe bağlı bir yol açar:

"Tüm sınıf III cihazlar ve 54 üncü maddenin birinci fıkrasının (b) bendinde atıfta bulunulan sınıf IIb cihazlar için; imalatçı, klinik değerlendirmesinden ve/veya araştırmasından önce, amaçladığı Klinik Geliştirme Stratejisini ve klinik araştırmaya yönelik önerileri, incelemesi amacıyla bilimsel, teknik ve klinik görüş ve tavsiyelerde bulunmak üzere Komisyonca teşkil edilen uzman heyetine danışabilir."

54 üncü madde ise onaylanmış kuruluş için zorunlu bir ek prosedür kurar:

"52 nci madde uyarınca uygulanabilir prosedürlere ek olarak bir onaylanmış kuruluş, aşağıdaki cihazların uygunluk değerlendirmesini gerçekleştirirken, uygulanabilir olduğu şekilde Ek IX'un 5.1 numaralı maddesinde belirtildiği üzere veya Ek X'un 6 numaralı maddesinde atıfta bulunulduğu üzere klinik değerlendirmenin konsültasyonuyla ilgili prosedürü de takip eder:"

"a) Sınıf III implante edilebilir cihazlar."

"b) Ek VIII'in 6.4 numaralı maddesinde (Kural 12) atıfta bulunulduğu üzere, bir tıbbi ürünü tatbik etmek ve/veya uzaklaştırmak amaçlı sınıf IIb aktif cihazlar."

Bu prosedür bazı hâllerde uygulanmaz. İkinci fıkra uyarınca sertifikanın yenilenmesi durumunda, aynı imalatçının aynı kullanım amaçlı cihazının modifikasyonu söz konusu olduğunda (fayda/risk oranının olumsuz etkilenmediğinin gösterilmesi şartıyla) veya cihaz tipinin klinik değerlendirme ilkeleri ortak spesifikasyonlarda ele alınmışsa konsültasyon aranmaz.

ÜTS ile bağlantı: dört nokta

1. CER teknik dosyanın parçasıdır. 61/11 uyarınca klinik değerlendirme raporu Ek II teknik dokümantasyonun bir bölümüdür; ÜTS belge kaydına konu olan uygunluk beyanı bu dosyaya dayanır.

2. SSCP yıllık güncellenir. Sınıf III ve implantlarda 61/10 uyarınca SSCP ve PMCF değerlendirme raporu yılda bir güncellenir.

3. Eşdeğerlik iddiası belgelenir. Başka imalatçının cihazına eşdeğerlik için teknik dokümantasyona tam erişim sözleşmesi gerekir; bu belge ÜTS dosyasının değil, teknik dosyanın parçasıdır ama denetimde istenir.

4. Ek XVI ürünlerinde performans kanıtı aranır. ÜTS'ye kaydedilen Ek XVI ürünlerinde klinik fayda yerine performans gösterimi devrededir.

SSS

Klinik kanıt seviyesini kim belirler?

61 inci maddenin birinci fıkrası uyarınca imalatçı belirler ve gerekçelendirir; seviye, cihazın karakteristikleri ve kullanım amacı bakımından uygun olmalıdır.

Sınıf III cihazda klinik araştırma her zaman zorunlu mu?

Hayır. Dördüncü fıkranın (a) bendindeki üç koşulun tamamı sağlanıyorsa (aynı imalatçının piyasadaki cihazının modifikasyonu olması, eşdeğerliğin gösterilip onaylanmış kuruluşça uygun bulunması ve mevcut klinik değerlendirmenin yeterli olması) araştırma gerekmez. Altıncı fıkradaki hâllerde de zorunluluk uygulanmaz.

Başka bir firmanın cihazına eşdeğerlik iddia edebilir miyiz?

Beşinci fıkra uyarınca ancak iki imalatçı arasında teknik dokümantasyona devamlılık arz eden tam erişim sağlayan geçerli bir sözleşme varsa ve orijinal klinik değerlendirme Yönetmeliğe uygun yapılmışsa; imalatçı bunlara ilişkin onaylanmış kuruluşa açık kanıt sunar.

Klinik veri olmadan uygunluk gösterilebilir mi?

Dokuzuncu fıkra, klinik verilere dayanan gösterimin uygun bulunmadığı istisnai durumlarda gerekçenin risk yönetimi sonuçlarına ve cihaz-vücut etkileşimi değerlendirmesine dayandırılmasını; imalatçının bunu Ek II teknik dokümantasyonda usulüne uygun olarak ispat etmesini öngörür.

PMCF verileriyle hangi belgeler güncellenir?

Onuncu fıkra uyarınca klinik değerlendirme ve dokümantasyonu ürün ömrü boyunca; Sınıf III ve implante edilebilir cihazlarda PMCF değerlendirme raporu ve uygulanabildiği hâllerde güvenlilik ve klinik performans özeti asgari yılda 1 kez güncellenir.

ÜTS kayıt danışmanlığında klinik değerlendirme

Klinik değerlendirme, ÜTS kaydından önce gelen ama ÜTS dosyasının sağlamlığını belirleyen halkadır. Uygunluk beyanı klinik kanıta dayanır; klinik kanıt zayıfsa beyan da tartışmalı hâle gelir. Özellikle eşdeğerlik iddiaları ve PMCF planları, onaylanmış kuruluş incelemesinde en sık geri dönen başlıklardır.

Medex Kurumsal olarak ÜTS kayıt danışmanlığı kapsamında klinik değerlendirme planının ve raporunun yapılandırılması, eşdeğerlik iddiasının mevzuattaki şartlara göre değerlendirilmesi, klinik olmayan yöntemlerle uygunluk gerekçesinin teknik dokümantasyona işlenmesi, PMCF planının kurgulanması ve yıllık güncelleme takviminin SSCP ile birlikte kurulması yürütülür.

Kaynaklar

• Tıbbi Cihaz Yönetmeliği (RG 2/6/2021-31499 mükerrer), md. 32, 52, 54, 61, 62-79, 82

• 7223 sayılı Ürünlere İlişkin Teknik Mevzuatın Hazırlanması ve Uygulanmasına Dair Kanun

• Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) — Ürün Takip Sistemi (ÜTS)