Klinik Araştırma ve Araştırma Amaçlı Cihazlar: İzin Süreci, Etik Kurul ve ÜTS Kayıt Danışmanlığı

Araştırma amaçlı bir tıbbi cihaz, piyasaya arz edilmiş bir cihaz değildir. Tıbbi Cihaz Yönetmeliğinin tanımları bu ayrımı üç ayrı yerde tekrarlar: piyasaya arz, piyasada bulundurma ve hizmete sunum tanımlarının hepsi araştırma amaçlı cihazları kapsam dışında bırakır. Bu, ÜTS tarafında da doğrudan bir sonuç doğurur — araştırma amaçlı bir cihaz, ticari ürün kaydı mantığıyla ele alınmaz.

Buna karşılık klinik araştırma başlatmak serbest değildir: Kurum izni, olumsuz görüş vermemiş bir etik kurul ve yurt içinde yerleşik bir sponsor ya da yasal temsilci gerekir. Bu rehberde araştırma amaçlı cihazın tanımı, klinik araştırmanın yürütülebilmesi için aranan koşullar, başvuru ve izin süreleri, Kurumun izni hangi hâllerde vermeyeceği, ciddi advers olay raporlaması ve süreç boyunca ÜTS ile kesişen noktalar birebir mevzuat metinleriyle açıklanıyor.

Araştırma amaçlı cihaz nedir? Neden ÜTS ürün kaydına girmez?

Yönetmeliğin 3 üncü maddesinin (c) bendi tanımı verir:

"Araştırma amaçlı cihaz: Bir klinik araştırma kapsamında değerlendirilmekte olan cihazı"

Bu cihazın neden ticari kayıt rejimine girmediği ise üç ayrı tanımın ortak istisnasında görülür:

"Piyasaya arz: Araştırma amaçlı cihazlar hariç olmak üzere bir cihazın Türkiye pazarında ilk kez bulundurulmasını"

"Piyasada bulundurma: Araştırma amaçlı cihazlar hariç olmak üzere bir cihazın, ticari bir faaliyet yoluyla, bedelli veya bedelsiz olarak, dağıtım, tüketim ya da kullanım için Türkiye pazarına sağlanmasını"

"Hizmete sunum: Araştırma amaçlı cihazlar hariç olmak üzere bir cihazın kullanım amacına" uygun olarak son kullanıcıya sunulmasını ifade eder.

Aynı istisna vijilans tarafında da geçerlidir. 85 inci maddenin birinci fıkrası, ciddi olumsuz olay raporlama yükümlülüğünü "Araştırma amaçlı cihazlar hariç olmak üzere, piyasada bulundurulan cihazların" imalatçılarına yükler; araştırma amaçlı cihazlar için raporlama 79 uncu maddeden yürür.

Uygunluk değerlendirme tarafındaki karşılığı ise 52 nci maddenin on ikinci fıkrasındadır:

"Araştırma amaçlı cihazlar, 62 ila 79 uncu maddeler ve Komisyonca kabul edilen tasarruflarda belirtilen gerekliliklere tabi olur."

Yani araştırma amaçlı cihaz, CE işareti ve ticari ürün kaydı yolundan değil, klinik araştırma rejiminden yürür.

Klinik araştırma hangi amaçlarla tasarlanır?

62 nci maddenin birinci fıkrası (Değişik cümle:RG-29/7/2022-31907) amaçları sayar. Klinik araştırmalar, aşağıdaki amaçlardan biri veya daha fazlası için tasarlanır, yetkilendirilir, yürütülür, kaydedilir ve raporlanır:

"a) Normal kullanım koşulları altında, bir cihazın 3 üncü maddenin birinci fıkrasının (eee) bendinde listelenen spesifik amaçların biri veya daha fazlası için uygun olacak şekilde tasarlandığını, imal edildiğini, ambalajlandığını ve imalatçısı tarafından belirtildiği şekilde amaçlanan performansa ulaştığını saptamak ve doğrulamak."

"b) İmalatçısı tarafından belirtildiği şekilde bir cihazın klinik faydalarını saptamak ve doğrulamak."

"c) Cihazın klinik güvenliliğini saptamak ve doğrulamak, cihazın normal kullanım şartları altında istenmeyen yan etkilerini belirlemek ve bunların cihazın sağlayacağı faydalar ile karşılaştırıldığında kabul edilebilir riskler oluşturup oluşturmadığını değerlendirmek."

Yurt dışı sponsor: yasal temsilci zorunluluğu

Türkiye'de en sık karşılaşılan yapısal sorun budur. 62 nci maddenin ikinci fıkrası:

"Bir klinik araştırmanın sponsorunun yurt içinde yerleşik olmaması durumunda sponsor, yurt içinde yerleşik gerçek veya tüzel bir kişinin, kendisinin yasal temsilcisi olmasını sağlar. Bu yasal temsilci, bu Yönetmelik uyarınca sponsorun yükümlülüklerine uygunluğun sağlanmasından sorumlu olur ve bu Yönetmelikte sponsorla yapılması öngörülen bütün iletişimlerin muhatabı olur. Bu yasal temsilci ile yapılan her türlü iletişim, sponsorla yapılan iletişim olarak kabul edilir."

Dikkat: bu yasal temsilci, cihaz mevzuatındaki yetkili temsilci ile aynı şey değildir. Yetkili temsilci 11 inci maddede piyasaya arz edilen cihazlar için düzenlenir; buradaki yasal temsilci ise klinik araştırmanın sponsoru adına hareket eder.

Klinik araştırma hangi ilkelere tabidir?

62 nci maddenin üçüncü fıkrası üç temel ilke koyar. Klinik araştırmalar;

"a) İnsan Gönüllüleri Üzerinde Yapılan Tıbbi Araştırmalarda Etik İlkeler Üzerine Dünya Tıp Birliği Helsinki Bildirgesinin ve ilgili alandaki uluslararası standartların en güncel sürümü ile aynı doğrultuda olur."

"b) Bir klinik araştırmaya iştirak eden gönüllülerin haklarının, güvenliğinin, onurunun ve refahının korunacağı ve diğer tüm çıkarlardan üstün geleceği, elde edilen klinik verilerin bilimsel olarak geçerli, güvenilir ve sağlam olacağı bir şekilde tasarlanır ve yürütülür."

"c) Bilimsel ve etik incelemeye tabi olur."

Etik kurulun kimliği de aynı bentte belirlenir:

"Etik inceleme, (Ek ibare:RG-29/7/2022-31907) ilgili mevzuat uyarınca Kurum onayı ile kurularak Kurum web sayfasında yayımlanan listede yer alan bir etik kurul tarafından gerçekleştirilir."

Ve fıkranın son cümlesi bileşim şartı getirir:

"Etik incelemede, meslekten olmayan en az bir kişi görev alır."

Araştırmaya başlamanın dört temel koşulu

62 nci maddenin dördüncü fıkrası, koşulların "tamamı" karşılandığında araştırmanın yürütülebileceğini söyler. İlk dördü kurumsal çerçeveyi belirler:

"a) Kurum tarafından bu Yönetmelik uyarınca klinik araştırmaya izin verilmiş olması."

"b) İlgili mevzuat uyarınca oluşturulan bir etik kurulun, klinik araştırmaya ilişkin olarak ilgili mevzuat kapsamında olumsuz bir görüş vermemesi."

"c) İkinci fıkra uyarınca sponsorun veya yasal temsilcisinin yurt içinde yerleşik olması."

"ç) 64 ila 68 inci maddeler uyarınca etkilenebilir popülasyonların ve gönüllülerin uygun bir şekilde korunması."

(b) bendindeki ifade dikkat ister: etik kuruldan olumlu görüş değil, "olumsuz bir görüş vermemesi" aranır.

Fıkranın devamı fayda-risk, gönüllü oluru, veri koruması ve cihaz güvenliğine ilişkin koşulları sayar. Cihaz tarafındaki koşul (i) bendindedir:

"i) Söz konusu araştırma amaçlı cihazın/cihazların, klinik araştırmanın kapsadığı hususlardan ayrı olarak Ek I'de belirtilen uygulanabilir genel güvenlilik ve performans gerekliliklerine uyması"

Yani araştırma amaçlı cihaz CE işareti taşımasa da Ek I gerekliliklerine uymak zorundadır.

Son koşul dosya tarafını bağlar:

"j) Ek XV'in gerekliliklerinin yerine getirilmesi."

Gönüllü hakları: geri çekilme

62 nci maddenin beşinci fıkrası gönüllüye koşulsuz bir hak tanır:

"Gönüllü veya gönüllünün bilgilendirilmiş gönüllü olurunu veremediği durumlarda yasal vasisi, herhangi bir zarar ortaya çıkmadan ve herhangi bir gerekçe sunmadan, bilgilendirilmiş gönüllü olurunu iptal ederek herhangi bir zamanda klinik araştırmadan geri çekilebilir."

Ancak geri çekilme, o ana kadar toplanmış veriyi geçersiz kılmaz:

"bilgilendirilmiş gönüllü olurunun geri çekilmesi, hâlihazırda yürütülen faaliyetleri ve geri çekilmesinden önce bilgilendirilmiş gönüllü oluruna dayalı olarak elde edilen verilerin kullanımını etkilemez."

Araştırmacı ve tesis nitelikleri

Altıncı fıkra araştırmacının niteliğini belirler:

"Araştırmacı; hasta bakımında gerekli bilimsel bilgi ve deneyime sahip olması sebebiyle araştırmacı rolü için nitelikli olduğu Kurum tarafından kabul edilen bir mesleği icra eden kişidir."

Yedinci fıkra ise tesis şartını koyar:

"Klinik araştırma, ilgili mevzuata halel gelmeksizin cihazın kullanılmasının amaçlandığı tesislere benzer ve klinik araştırma için uygun olan tesislerde yürütülür."

Bilgilendirilmiş gönüllü oluru nasıl alınır?

63 üncü maddenin birinci fıkrası biçim şartlarını sayar:

"Bilgilendirilmiş gönüllü oluru; ikinci fıkra uyarınca usulüne uygun şekilde bilgilendirilmesinden sonra, gönüllü veya gönüllünün bilgilendirilmiş gönüllü olurunu veremediği durumlarda yasal vasisi ile ikinci fıkranın (c) bendinde atıfta bulunulan görüşmeyi gerçekleştiren kişi tarafından yazılır, tarih atılır ve imzalanır."

Yazamayan gönüllü için alternatif yol da düzenlenmiştir:

"Gönüllünün yazamadığı hallerde gönüllü oluru, en azından bir tarafsız tanığın mevcudiyetinde uygun alternatif yollar vasıtasıyla verilebilir ve kaydedilebilir. Bu durumda tanık, bilgilendirilmiş gönüllü oluru dokümanını tarih atarak imzalar."

Ve karar için süre tanınması zorunludur:

"Gönüllüye veya onun yasal vasisine, klinik araştırmaya iştirak etmeye yönelik kararını düşünmesi için yeterli zaman verilir."

Başvuru: dosya, kimlik numarası ve süreler

70 inci maddenin birinci fıkrası başvurunun nasıl yapılacağını belirler:

"Bir klinik araştırmanın sponsoru, Kuruma Ek XV'in II. Bölümünde atıfta bulunulan dokümantasyonla birlikte bir başvuru yapar. Başvuru, klinik araştırma ile ilgili her türlü iletişimde kullanılmak üzere Türkiye ve AB genelinde benzersiz tek bir kimlik numarası oluşturan ve 73 üncü maddede atıfta bulunulan elektronik sistem aracılığıyla yapılır."

İlk kontrolün süresi de aynı fıkradadır:

"Kurum, başvuruyu aldıktan sonra 10 gün içerisinde, klinik araştırmanın bu Yönetmeliğin kapsamına girip girmediğini ve başvuru dosyasının Ek XV'in II. Bölümü uyarınca tam olup olmadığını sponsora bildirir."

Dosya değişikliklerinde güncelleme süresi kısadır:

"Sponsor, Ek XV'in II. Bölümünde atıfta bulunulan dokümantasyona ilişkin meydana gelen herhangi bir değişiklikten itibaren 1 hafta içerisinde, 73 üncü maddede atıfta bulunulan elektronik sistemdeki ilgili verileri günceller"

Eksik dosya: 10 gün, 20 gün ek süre

Üçüncü fıkranın (a) bendi:

"Kurum, başvuru yapılan klinik araştırmanın bu Yönetmelik kapsamına girmediğini veya başvuru dosyasının tam olmadığını tespit ettiğinde, bunu sponsora bildirir ve sponsorun 73 üncü maddede atıfta bulunulan elektronik sistem vasıtasıyla açıklama yapması ya da başvuruyu tamamlaması için en fazla 10 günlük süre verir. Kurum, uygun olduğu hallerde, bu süreyi en fazla 20 günlük ek süreyle uzatabilir."

Süre kaçırılırsa sonuç ağırdır:

"Sponsorun (a) bendinde atıfta bulunulan süre sınırı içerisinde açıklama yapmaması veya başvuruyu tamamlamaması durumunda, başvuru geçersiz sayılır."

İtiraz yolu ise açıktır:

"Sponsor, Kurumca oluşturulan itiraz prosedürü kapsamında bu karara itirazda bulunabilir."

Araştırmaya ne zaman başlanabilir? Sınıfa göre iki yol

70 inci maddenin yedinci fıkrası, araştırma amaçlı cihazın sınıfına göre iki farklı başlangıç anı tanımlar. Sponsor;

"a) Araştırma amaçlı sınıf I cihazlar ya da invaziv olmayan sınıf IIa ve sınıf IIb cihazlar söz konusu olduğunda (Ek ibare:RG-17/8/2024-32635) tıbbi cihazlarla ilgili klinik araştırmalara ilişkin ilgili ulusal mevzuatta aksi belirtilmediği sürece beşinci fıkra uyarınca başvurunun geçerlilik tarihinden sonra ivedilikle ve etik kurulun klinik araştırmaya ilişkin olarak ilgili mevzuat kapsamında olumsuz bir görüş vermemesi şartıyla,"

"b) (a) bendinde atıfta bulunulanlar haricindeki araştırma amaçlı cihazlar söz konusu olduğunda, Kurum klinik araştırma iznini sponsora bildirir bildirmez ve etik kurulun klinik araştırmaya ilişkin olarak ilgili mevzuat kapsamında olumsuz bir görüş vermemesi şartıyla,"

"araştırmaya başlayabilir."

İzin bildirim süresi de aynı fıkradadır:

"Kurum beşinci fıkrada atıfta bulunulan geçerlilik tarihinden itibaren 45 gün içerisinde izni sponsora bildirir. Kurum, uzmanlara danışmak amacıyla, bu süreyi 20 gün daha uzatabilir."

Özetle: düşük riskli araştırma amaçlı cihazlarda geçerlilik tarihi yeterken, diğerlerinde Kurumun açık izni beklenir.

Kurum izni hangi hâllerde vermez?

71 inci maddenin dördüncü fıkrası dört ret sebebi sayar. Kurum, aşağıdaki durumlarda klinik araştırma için izin vermez:

"a) 70 inci maddenin birinci fıkrası uyarınca sunulan başvuru dosyasının tamamlanmamış kalması."

"b) Cihazın veya sunulan dokümanların, özellikle araştırma planının ve araştırmacı broşürünün güncel bilimsel bilgiyle uyumlu olmaması ve klinik araştırmanın özellikle, gönüllüler veya hastalar üzerinde cihazın güvenliliği, performans özellikleri veya faydalarına ilişkin kanıtlar sağlamak için uygun olmaması."

"c) 62 nci maddenin gerekliliklerinin karşılanmaması."

"ç) Üçüncü fıkra kapsamındaki herhangi bir değerlendirmenin olumsuz olması."

Değerlendirmenin bağımsızlığı da güvence altındadır. Birinci fıkra, başvuruyu değerlendiren kişilerin "çıkar çatışmasının olmamasını" ve sponsordan, araştırmacılardan ve finanse eden kişilerden bağımsız olmalarını Kurumun sağlayacağını belirtir.

Ciddi advers olay raporlaması

79 uncu madde, klinik araştırma sırasındaki raporlamayı vijilanstan ayrı düzenler. Sponsor;

"a) Klinik araştırma planında bu klinik araştırmanın sonuçlarının değerlendirilmesi için kritik olarak tanımlanan herhangi bir advers olay türünü."

"b) Herhangi bir ciddi advers olayı."

"c) Uygun faaliyet yapılmadığında, müdahale gerçekleşmediğinde veya şartlar daha olumsuz olduğunda ciddi bir advers olaya yol açabilecek herhangi bir cihaz kusurunu."

tam olarak kaydeder.

Bunlardan Kuruma "gecikmeksizin" raporlanacak olanlar ikinci fıkrada sayılmıştır; başında şu gelir:

"1) Araştırma amaçlı cihazla, karşılaştırma cihazıyla veya araştırma prosedürüyle nedensel bir ilişkiye sahip olan veya bu tür nedensel ilişkinin ihtimal dâhilinde kurulabildiği herhangi bir ciddi advers olayı."

Raporlama süresi olayın ağırlığına göre belirlenir:

"Raporlama süresi için, olayın şiddeti dikkate alınır. Zamanında raporlamayı mümkün kılmak için gerekli olduğu durumda sponsor tam bir rapordan önce tamamlanmamış bir başlangıç raporu sunabilir."

Yurt dışında yürütülen aynı planlı araştırmalar da kapsamdadır:

"Sponsor, 73 üncü maddede atıfta bulunulan elektronik sistem vasıtasıyla bu Yönetmelik kapsamındaki bir klinik araştırmayla aynı klinik araştırma planı altında Türkiye ve AB üyesi ülkeler dışındaki ülkelerde yürütülen bir klinik araştırma sırasında meydana gelen, ikinci fıkrada atıfta bulunulan herhangi bir olayı da Kuruma raporlar."

CE işaretli cihazla yapılan PMCF araştırmaları

Beşinci fıkra bir istisna kurar:

"74 üncü maddenin birinci fıkrasında atıfta bulunulan piyasaya arz sonrası klinik takip araştırmaları durumunda, bu madde yerine 85 ila 88 inci maddelerde ve Komisyonca kabul edilen tasarruflarda belirtilen vijilansa ilişkin hükümler uygulanır."

Yani CE işaretli cihazla, kayıtlı kullanım amacı içinde yürütülen PMCF araştırmalarında raporlama vijilans hükümlerinden yürür — ÜTS tarafındaki saha güvenliği ve ciddi olumsuz olay bildirimleriyle aynı hattır.

62/1 dışındaki klinik araştırmalar

80 inci madde, uygunluk değerlendirmesi amacı taşımayan araştırmaları da tamamen serbest bırakmaz:

"62 nci maddenin birinci fıkrasında listelenen amaçların herhangi biri uyarınca gerçekleştirilmeyen klinik araştırmalar, 62 nci maddenin ikinci ve üçüncü fıkrasının, 62 nci maddenin dördüncü fıkrasının (b), (c), (ç), (e), (g) ve (i) bentlerinin ve 62 nci maddenin altıncı fıkrasının hükümlerine uyar."

Yani yasal temsilci, etik ilkeler, etik kurulun olumsuz görüş vermemesi, gönüllü oluru, veri koruması, Ek I uygunluğu ve araştırmacı niteliği bu araştırmalarda da aranır.

ÜTS ile kesişme noktaları

Klinik araştırma süreci ÜTS'nin ticari kayıt akışının dışındadır; ancak dört noktada kesişir:

1. Araştırma sonrası piyasaya arz. Araştırma tamamlanıp cihaz CE işareti aldığında sıra ticari kayda gelir: ÜTS'de firma kaydı, uygunluk beyanı ve sertifikanın belge kaydı, ardından ürün kaydı.

2. Firma kaydı. Türkiye'de sponsorun yasal temsilcisi ya da ileride imalatçı/ithalatçı rolünü üstlenecek firma, ÜTS'de doğru rolde kayıtlı olmalıdır.

3. PMCF araştırmaları. CE işaretli cihazla yürütülen piyasaya arz sonrası klinik takip araştırmalarında raporlama vijilans hattından yürür; ÜTS'deki ciddi olumsuz olay ve saha güvenliği düzeltici faaliyeti bildirimleriyle aynı sisteme bağlanır.

4. Klinik değerlendirme raporu. 61 inci madde uyarınca klinik kanıtlar "bir klinik değerlendirme raporunda dokümante edilir" ve bu rapor, ısmarlama imal edilen cihazlar hariç Ek II teknik dokümantasyonun bir bölümünü oluşturur; ÜTS belge kaydına konu olan uygunluk beyanı da bu dosyaya dayanır.

SSS

Araştırma amaçlı cihaz ÜTS'ye ürün olarak kaydedilir mi?

Araştırma amaçlı cihazlar; piyasaya arz, piyasada bulundurma ve hizmete sunum tanımlarının hepsinde kapsam dışı tutulmuştur. Bu cihazlar 52 nci maddenin on ikinci fıkrası uyarınca 62 ila 79 uncu maddelerdeki klinik araştırma rejimine tabidir.

Yurt dışındaki sponsor Türkiye'de klinik araştırma yapabilir mi?

Yapabilir; ancak 62 nci maddenin ikinci fıkrası uyarınca yurt içinde yerleşik gerçek veya tüzel bir kişiyi yasal temsilci olarak atamak zorundadır. Bu temsilci sponsorun yükümlülüklerine uygunluktan sorumlu olur ve bütün iletişimin muhatabıdır.

Etik kuruldan olumlu görüş mü gerekiyor?

Yönetmelik olumlu görüş değil, olumsuz görüş verilmemesi şartını arar. 62 nci maddenin dördüncü fıkrasının (b) bendi bu şekilde düzenlenmiştir.

Kurum izni ne kadar sürede bildirilir?

70 inci maddenin yedinci fıkrası uyarınca Kurum, başvurunun geçerlilik tarihinden itibaren 45 gün içerisinde izni sponsora bildirir; uzmanlara danışmak amacıyla bu süreyi 20 gün daha uzatabilir.

Sınıf I araştırma amaçlı cihazda Kurum iznini beklemek gerekir mi?

Araştırma amaçlı sınıf I cihazlar ile invaziv olmayan sınıf IIa ve IIb cihazlarda, ulusal mevzuatta aksi belirtilmedikçe, başvurunun geçerlilik tarihinden sonra ve etik kurulun olumsuz görüş vermemesi şartıyla araştırmaya başlanabilir. Diğer cihazlarda Kurumun izni bildirmesi beklenir.

ÜTS kayıt danışmanlığında klinik araştırma sonrası süreç

Medex Kurumsal olarak ÜTS kayıt danışmanlığı hizmetimizde, klinik araştırması tamamlanan cihazın ticari hayata geçişini yönetiyoruz: firma kaydının doğru rolde açılması, uygunluk beyanı ve onaylanmış kuruluş sertifikasının ÜTS belge kaydına işlenmesi, ürün kaydının etiket ve kullanım amacıyla tutarlı şekilde oluşturulması, PMCF araştırmalarında vijilans bildirimlerinin ÜTS üzerinden yürütülmesi.

Onaylanmış kuruluş süreçlerini ve teknik dosya hazırlığını hizmet kapsamımız dışında tuttuğumuzu belirtelim; klinik araştırma sonrası ÜTS tarafını baştan sona kurgulamak için bize ulaşın.

Kaynaklar

• Tıbbi Cihaz Yönetmeliği (2/6/2021 tarihli ve 31499 sayılı mükerrer Resmî Gazete) — md. 3/c, 3/r, 3/ss, 3/tt, 52, 61, 62, 63, 70, 71, 79, 80, 85; Ek I, Ek II, Ek XIV, Ek XV

• 29/7/2022 tarihli ve 31907 sayılı; 17/8/2024 tarihli ve 32635 sayılı Resmî Gazete'de yayımlanan değişiklikler

• 6698 sayılı Kişisel Verilerin Korunması Kanunu

• Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) — Ürün Takip Sistemi (ÜTS) kılavuzları