Klinik Araştırmada Özel Gruplar: Kısıtlılar, Çocuklar, Gebe ve Emziren Kadınlar, Acil Durum ve Zarar Tazminatı — ÜTS Kayıt Danışmanlığı Rehberi

Tıbbi cihaz klinik araştırmalarında genel koşulları sağlamak yeterli değildir. Gönüllü kısıtlı, çocuk, gebe veya emziren bir kadın ise ya da araştırma acil bir müdahale anında başlıyorsa, Tıbbi Cihaz Yönetmeliği genel koşullara ilave koşullar getirir. Bu ilave koşulların bir tanesinin bile eksik olması, araştırmanın yürütülmesini hukuken imkânsız kılar.

Bu rehberde Yönetmeliğin 64 ilâ 69 uncu maddeleri — kısıtlılara, çocuklara, gebe veya emziren kadınlara yönelik araştırmalar, ilave tedbirler, acil durumlarda gönüllü oluru istisnası ve zarar tazminatı sistemi — birebir mevzuat metinleriyle açıklanıyor.

Ortak mantık: "ilave koşullar" ve "koşulların tamamı"

Üç özel grup maddesinin de ortak kurgusu vardır. Her biri, 62 nci maddenin dördüncü fıkrasındaki genel koşullara ilave olarak uygulanır ve her biri sayılan koşulların tamamının karşılanmasını arar. Yani bu listeler seçmeli değildir; tek bir bendin karşılanmaması araştırmayı durdurur.

Kısıtlılara yönelik klinik araştırmalar (md. 64)

Madde, kapsamını daha ilk cümlede daraltır:

"MADDE 64 – (1) Kısıtlılıklarından önce bilgilendirilmiş gönüllü olurunu vermemiş veya vermeyi reddetmemiş olan kısıtlılar söz konusu olduğunda, 62 nci maddenin dördüncü fıkrasında belirtilen koşullara ilave olarak, yalnızca aşağıdaki koşulların tamamının karşılanması durumunda bir klinik araştırma yürütülebilir:"

Buradaki ayrım önemlidir: kişi kısıtlılığından önce olur vermiş ya da vermeyi reddetmişse, o irade beyanı geçerlidir ve bu madde devreye girmez. Madde yalnızca önceden bir irade beyanı bulunmayan kısıtlılar için ilave koşul getirir.

Koşullar şunlardır:

"a) Yasal vasilerinden bilgilendirilmiş gönüllü olurunun alınmış olması."

"b) Kısıtlıların 63 üncü maddenin ikinci fıkrasında atıfta bulunulan bilgileri, anlama kapasiteleri bakımından yeterli olacak şekilde almış olmaları."

"c) Klinik araştırmaya iştirak etmeyi reddetmek ya da herhangi bir zamanda klinik araştırmadan geri çekilmek için görüş oluşturma ve 63 üncü maddenin ikinci fıkrasında atıfta bulunulan bilgileri değerlendirme kabiliyeti olan bir kısıtlının sarih isteğine araştırmacı tarafından uygun davranılması."

"ç) Klinik araştırmaya iştirakle doğrudan ilişkili giderlere ve kazanç kayıplarına yönelik tazminat haricinde, hiçbir özendirici teşvikin ya da maddi mükâfatın gönüllülere veya yasal vasilerine verilmemesi."

"d) Kısıtlılar bakımından klinik araştırmanın zorunlu olması ve bilgilendirilmiş gönüllü oluru verebilecek kişilere yönelik klinik araştırmalardan veya diğer araştırma yöntemlerinden karşılaştırılabilir geçerliliğe ilişkin verilerin elde edilememesi."

"e) Klinik araştırmanın, gönüllünün muzdarip olduğu bir tıbbi durumla doğrudan ilişkili olması."

"f) Klinik araştırmaya iştirak etmenin kısıtlı için içerdiği risklerden ve yüklerden daha ağır basan doğrudan bir fayda oluşturacağı beklentisine yönelik bilimsel dayanakların bulunması."

İkinci fıkra, vasinin oluruna rağmen gönüllünün sürecin dışında bırakılamayacağını söyler:

"(2) Gönüllü, bilgilendirilmiş gönüllü oluru prosedürüne mümkün olabildiğince iştirak eder."

Dikkat edilecek noktalar: (c) bendi uyarınca kısıtlının sarih isteği — reddi veya geri çekilme talebi — vasinin olurundan bağımsız olarak dikkate alınır. (ç) bendi uyarınca gider ve kazanç kaybı tazminatı dışında hiçbir teşvik ne gönüllüye ne de vasisine verilebilir. (d) bendi ise araştırmanın kısıtlılar üzerinde yapılmasının zorunlu olmasını arar: aynı geçerlilikte veri başka bir yoldan elde edilebiliyorsa araştırma bu grupta yürütülemez.

Çocuklara yönelik klinik araştırmalar (md. 65)

"MADDE 65 – (1) Çocuklara yönelik bir klinik araştırma, 62 nci maddenin dördüncü fıkrasında belirtilen koşullara ilave olarak, yalnızca aşağıdaki koşulların tamamının karşılanması durumunda yürütülebilir:"

Kısıtlılar rejimiyle örtüşen bentler yanında, çocuklara özgü üç fark vardır.

Birincisi, bilgilendirmeyi kimin ve nasıl yapacağı belirlenmiştir:

"b) Çocukların, 63 üncü maddenin ikinci fıkrasında atıfta bulunulan bilgileri, yaşlarına ve zihinsel olgunluklarına uygun olacak şekilde ve çocuklarla çalışma konusunda eğitimli veya deneyimli olan araştırmacılardan ya da araştırma ekibi üyelerinden almış olmaları."

İkincisi, zorunluluk ölçütü çocuklara özgü biçimde tanımlanmıştır:

"d) Klinik araştırmanın, yalnızca çocuklarda meydana gelen bir tıbbi duruma yönelik tedavileri araştırmak için amaçlanması ya da bilgilendirilmiş gönüllü oluru verebilecek kişilere yönelik klinik araştırmalarda elde edilen verileri veya diğer araştırma yöntemleriyle elde edilen verileri geçerli kılmak için klinik araştırmanın çocuklar üzerinde yapılmasının şart olması."

"e) Klinik araştırmanın, ilgili çocuğun muzdarip olduğu bir tıbbi durumla doğrudan ilişkili olması ya da yalnızca çocuklar üzerinde yürütülebilecek bir yapıda olması."

Üçüncüsü — ve pratikte en çok atlanan hüküm — çocuğun araştırma sırasında ehliyet yaşına ulaşması hâlidir:

"g) Çocuğun, yaşına ve zihinsel olgunluğuna uygun bir şekilde, bilgilendirilmiş gönüllü oluru prosedürüne iştirak etmesi."

"ğ) Çocuğun bir klinik araştırma sırasında ilgili mevzuatta tanımlandığı şekilde bilgilendirilmiş gönüllü oluru vermek için hukuki ehliyet yaşına ulaşması durumunda, klinik araştırmaya iştirak etmeye devam etmesinden önce kendisinden açık bilgilendirilmiş gönüllü olurunun alınması."

Uzun süreli pediatrik araştırmalarda bu, takvimlenmesi gereken bir işlemdir: gönüllünün ehliyet yaşına ulaştığı tarihte, devam edebilmesi için kendisinden açık olur alınmalıdır. Vasiden alınmış olur bu noktadan sonra tek başına yetmez.

Gebe veya emziren kadınlara yönelik klinik araştırmalar (md. 66)

"MADDE 66 – (1) Gebe veya emziren kadınlara yönelik bir klinik araştırma, 62 nci maddenin dördüncü fıkrasında belirtilen koşullara ilave olarak, yalnızca aşağıdaki koşulların tamamının karşılanması durumunda yürütülebilir:"

"a) Klinik araştırmanın, ilgili gebe veya emziren kadın ya da embriyosu, fetüsü veya doğumdan sonra çocuğu için içerdiği risklerden ve yüklerden daha ağır basan doğrudan bir fayda oluşturma potansiyelinin olması."

"b) Araştırmanın emziren kadınlar üzerinde yürütülmesi durumunda, çocuğun sağlığı üzerinde herhangi bir advers etkiden kaçınmaya özellikle dikkat edilmesi."

"c) Klinik araştırmaya iştirakle doğrudan ilişkili giderlere ve kazanç kayıplarına yönelik tazminat haricinde, gönüllülere özendirici bir teşvikin ya da maddi mükâfatın verilmemesi."

(a) bendindeki fayda değerlendirmesinin muhatabı yalnızca kadın değildir; hüküm embriyo, fetüs ve doğumdan sonra çocuğu da fayda–risk denklemine dâhil eder.

İlave tedbirler (md. 67)

"MADDE 67 – (1) Zorunlu askerlik hizmeti gerçekleştiren kişiler, özgürlüğünden mahrum olan kişiler, bir adli karar nedeniyle klinik araştırmalarda yer alamayan kişiler veya bakım evlerindeki kişiler ile ilgili ilave tedbirler alınabilir veya sürdürülebilir."

Bu madde bir yasak getirmez; sayılan gruplar bakımından ilave tedbir alınabilmesine imkân tanır. Araştırma planında bu gruplardan gönüllü öngörülüyorsa, alınacak ilave tedbirlerin başvuru dosyasında gösterilmesi beklenir.

Acil durumlarda klinik araştırmalar (md. 68)

Bu madde, bilgilendirilmiş gönüllü oluru kuralının en önemli istisnasını kurar: olur, karardan sonra alınabilir.

"MADDE 68 – (1) 62 nci maddenin dördüncü fıkrasının (e) bendine, 64 üncü maddenin birinci fıkrasının (a) ve (b) bentlerine ve 65 inci maddenin birinci fıkrasının (a) ve (b) bentlerine istisna olarak, gönüllüyü klinik araştırmaya dâhil etme kararının, bu klinik araştırmaya yönelik klinik araştırma planına uygun olarak gönüllüye ilk müdahale anında alınması söz konusu olduğunda aşağıdaki koşulların tamamının karşılanması şartıyla, bir klinik araştırmaya iştirak etmek için bilgilendirilmiş gönüllü oluru bu karardan sonra alınabilir ve klinik araştırmaya ilişkin bilgiler bu karardan sonra verilebilir:"

İstisnanın ön şartı, dâhil etme kararının klinik araştırma planına uygun olarak ve ilk müdahale anında alınmasıdır. Yani bu yol, planda önceden öngörülmemişse kullanılamaz.

Beş koşul birlikte aranır:

"a) Gönüllünün, hayatı tehdit eden ani tıbbi koşullardan veya diğer ciddi koşullardan kaynaklı sağlık durumundaki aciliyet nedeniyle, bilgilendirilmiş gönüllü olurunu önceden sağlayamaması ve klinik araştırmaya ilişkin önceden bilgi alamaması."

"b) Gönüllünün klinik araştırmaya iştirakinin; gönüllünün ızdırabını azaltacak ve/veya sağlığını geliştirecek, sağlıkla ilgili ölçülebilir bir iyileştirmeyle ya da sağlık durumunun teşhisiyle sonuçlanacak şekilde, gönüllü için doğrudan klinik olarak ilgili bir fayda oluşturma potansiyeline sahip olacağı beklentisine yönelik bilimsel dayanakların bulunması."

"c) Gönüllünün yasal vasisine tüm bilgileri önceden sağlamanın ve ondan bilgilendirilmiş gönüllü olurunu önceden almanın terapötik pencere içinde mümkün olmaması."

"ç) Araştırmacının, klinik araştırmaya iştirake yönelik gönüllü tarafından önceden ifade edilen herhangi bir itirazdan haberdar olmadığını garanti etmesi."

"d) Klinik araştırmanın; gönüllünün kendisinden veya yasal vasisinden bilgilendirilmiş gönüllü olurunu önceden almanın ve ona önceden bilgi vermenin, terapötik pencere içinde mümkün olmayan tıbbi durumuyla doğrudan ilişkili olması ve klinik araştırmanın sadece acil durumlarda yürütülebilecek bir yapıda olması."

"e) Klinik araştırmanın gönüllünün standart tedavisine kıyasla gönüllü için asgari düzeyde risk oluşturması ve gönüllüye asgari düzeyde yük getirmesi."

Terapötik pencere kavramı burada belirleyicidir: (c) ve (d) bentleri, olurun önceden alınmasının bu pencere içinde mümkün olmamasını arar. Pencere olur almaya yetiyorsa istisna uygulanamaz.

İstisna kalıcı değildir: olur sonradan aranır

"(2) Birinci fıkra uyarınca bir müdahaleyi takiben, gönüllünün klinik araştırmaya iştirakinin devam etmesi için 63 üncü madde uyarınca bilgilendirilmiş gönüllü oluru aranır ve klinik araştırmaya yönelik bilgiler aşağıdaki gerekliliklere uygun olarak verilir:"

"a) Kısıtlılarla ve çocuklarla ilgili olarak bilgilendirilmiş gönüllü oluru, araştırmacı tarafından yasal vasisinden gecikmeksizin istenir ve 63 üncü maddenin ikinci fıkrasında atıfta bulunulan bilgiler mümkün olan en kısa sürede gönüllüye ve yasal vasisine verilir."

"b) Diğer gönüllülerle ilgili olarak bilgilendirilmiş gönüllü oluru, araştırmacı tarafından hangisinden daha çabuk alınabilir ise gönüllüden veya yasal vasisinden gecikmeksizin istenir ve 63 üncü maddenin ikinci fıkrasında atıfta bulunulan bilgiler, uygulanabilir olduğu üzere gönüllüye veya yasal vasisine mümkün olan en kısa sürede verilir. Bu bendin amaçları doğrultusunda bilgilendirilmiş gönüllü olurunun yasal vasiden alınmış olması durumunda bilgilendirilmiş gönüllü oluru, klinik araştırmaya iştirakin devam etmesi için bilgilendirilmiş gönüllü olurunu verme yetisine sahip olduğu an gönüllüden alınır."

Ve olur verilmezse:

"(3) Gönüllü veya gerektiği hallerde yasal vasisi gönüllü oluru vermezse, söz konusu kişi klinik araştırmadan elde edilen verilerin kullanımına itiraz etme hakkı konusunda bilgilendirilir."

Yani olur verilmemesi hâlinde, kişinin verilerinin kullanımına itiraz hakkı konusunda bilgilendirilmesi ayrı bir yükümlülüktür.

Zarar tazminatı (md. 69)

"MADDE 69 – (1) Yurt içinde yürütülen bir klinik araştırmaya iştirakten dolayı bir gönüllünün maruz kaldığı zararlara yönelik tazminat sistemlerinin, sigorta biçiminde, güvence biçiminde veya amacı bakımından denk olan ve riskin yapısına ve boyutuna uygun benzer bir anlaşma biçiminde yürürlükte olması sağlanır."

"(2) Sponsor ve araştırmacı, birinci fıkrada atıfta bulunulan sistemi uygun biçimde kullanır."

Hüküm tek bir araca bağlanmamıştır: sigorta, güvence veya amacı bakımından denk benzer bir anlaşma kabul edilir. Ancak seçilen aracın riskin yapısına ve boyutuna uygun olması aranır; standart bir poliçe, yüksek riskli bir araştırma için otomatik olarak yeterli sayılmaz. İkinci fıkra yükümlülüğü hem sponsora hem araştırmacıya yükler.

Başvuru dosyasında dikkat edilecekler

• Araştırma popülasyonu kısıtlı, çocuk, gebe veya emziren kadın içeriyor mu? İçeriyorsa ilgili maddenin bentleri tek tek dosyada karşılanmalıdır.

• Kısıtlılarda ve çocuklarda "başka yolla karşılaştırılabilir veri elde edilemediği" gerekçesi belgeyle desteklenmelidir.

• Teşvik yasağı, gönüllünün yanı sıra yasal vasiyi de kapsar; bütçede yalnızca gider ve kazanç kaybı tazminatı yer alabilir.

• Pediatrik araştırmalarda ehliyet yaşına ulaşacak gönüllüler için yeniden olur alma takvimi kurulmalıdır.

• Acil durum istisnası kullanılacaksa bu, araştırma planında önceden tanımlanmış olmalıdır.

• Tazminat sisteminin riskin yapısına ve boyutuna uygunluğu gerekçelendirilmelidir.

SSS

Kısıtlının kendisi araştırmayı reddederse vasinin oluru yeterli mi?

Yeterli değildir. 64 üncü maddenin (c) bendi, reddetmek veya geri çekilmek için görüş oluşturma kabiliyeti olan kısıtlının sarih isteğine araştırmacı tarafından uygun davranılmasını arar.

Gönüllüye veya vasisine ödeme yapılabilir mi?

Yalnızca "klinik araştırmaya iştirakle doğrudan ilişkili giderlere ve kazanç kayıplarına yönelik tazminat" verilebilir. Bunun dışında özendirici teşvik veya maddi mükâfat, ne gönüllüye ne yasal vasisine verilebilir.

Araştırma sırasında çocuk reşit olursa ne yapılır?

65 inci maddenin (ğ) bendi uyarınca, çocuğun hukuki ehliyet yaşına ulaşması durumunda iştirak etmeye devam etmesinden önce kendisinden açık bilgilendirilmiş gönüllü oluru alınır.

Acil durumda gönüllü oluru olmadan araştırmaya dâhil etmek mümkün mü?

68 inci maddedeki beş koşulun tamamı karşılanır ve dâhil etme kararı klinik araştırma planına uygun biçimde ilk müdahale anında alınırsa mümkündür. Olur, karardan sonra ikinci fıkradaki usule göre aranır.

Acil durumda sonradan olur verilmezse veriler kullanılabilir mi?

Üçüncü fıkra uyarınca kişi, "klinik araştırmadan elde edilen verilerin kullanımına itiraz etme hakkı konusunda bilgilendirilir."

Klinik araştırma sigortası zorunlu mu?

69 uncu madde tek bir araç dayatmaz; sigorta, güvence veya amacı bakımından denk benzer bir anlaşma kabul edilir. Ancak bir tazminat sisteminin yürürlükte olması ve riskin yapısına ve boyutuna uygun olması aranır.

ÜTS kayıt danışmanlığı ve klinik araştırma dosyaları

Özel grup içeren araştırmalarda başvuru dosyaları çoğunlukla teknik nedenlerle değil, bent bent karşılanması gereken koşulların dosyada gösterilmemesi nedeniyle eksik bulunur. Ehliyet yaşına ulaşma, teşvik yasağının vasiyi de kapsaması ve terapötik pencere gerekçelendirmesi en sık atlanan üç noktadır.

Medex Kurumsal olarak ÜTS kayıt danışmanlığı ve tıbbi cihaz mevzuat danışmanlığı kapsamında klinik araştırma popülasyonunun özel grup analizinin yapılması, 64 ilâ 68 inci madde koşullarının dosya üzerinde bent bazında karşılanması, bilgilendirilmiş gönüllü oluru dokümanlarının gruba uygun hazırlanması, zarar tazminatı sisteminin risk boyutuna göre gerekçelendirilmesi ve araştırma amaçlı cihazın ÜTS tarafındaki durumunun yönetilmesi yürütülür.

Kaynaklar

• Tıbbi Cihaz Yönetmeliği (RG 2/6/2021-31499 mükerrer), md. 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69

• Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) — Ürün Takip Sistemi (ÜTS)